גליקוזידים לבביים: שמות ותכונות של תרופות

סיווג ושמות של תרופות

גליקוזידים לבביים (CG) שייכים לקבוצת התרופות הקרדיוטוניות (הגברת פעילות ההתכווצות והגברת יעילות הלב).

כל ה-SGs הם חומרים ממקור צמחי. כעת הוקצו כ-350 פריטים של תרופות בעלות פעילות קרדיוטונית, אך רק כמה עשרות נמצאים בשימוש ברפואה. במדינות מסוימות נעשה שימוש בגליקוזידים סינתטיים רק במידה מוגבלת.

סיווג SG לפי מקור:

1. תרופות מקבוצת הכפפות (Digitalis):
   1. סגול - דיגיטוקסין (לא נעשה בו שימוש בשנים האחרונות);
   2. Woolly - Digoxin, Celanide;
2. קבוצת סטרופנטוס:
   1. Strofantin K;
   2. Etrophantin G;
3. תכשירי שושנת העמקים (Convallaria majalis):
   1. קורגליקון;
   2. תמיסת שושנת העמקים;
4. קבוצת אדוני אביב (Adonis vernalis):
   1. עירוי של עשב אדוניס.

מאפיינים של SGs לפי האיכויות הפרמקוקינטיות שלהם:

1. לא קוטבי - ליפופילי (דיגיטוקסין). הם נספגים כמעט לחלוטין במערכת העיכול, נקשרים בחוזקה לאלבומין בפלסמה בדם ונתונים למחזור הדם האנטי-הפטי. יש להם השפעה מצטברת מאוד בולטת. הם מתחילים לפעול תוך 1.5-2 שעות, מסולקים מהגוף תוך 14-21 ימים
2. קוטבי בינוני (Digoxin, Celanide). יש להם ספיגה טובה, נקשרים לחלבונים ב-20-30%, עוברים ביולוגית חלקית על ידי הכבד, מופרשים בצואה ובשתן. הם יכולים להצטבר בגוף. תחילת הפעולה היא לאחר 30-120 דקות (עם מתן פרנטרלי - 5-30 דקות), חיסול מוחלט נצפה לאחר 5-7 ימים.
3. פולאר (סטרופנטין, קורגליקון). הם נספגים בצורה גרועה במערכת העיכול (מיועדים בעיקר למתן תוך ורידי), אינם עוברים חילוף חומרים ומופרשים ללא שינוי בכליות. יש להם יכולות מצטברות (מצטברות). תחילת הפעולה מתרחשת תוך 5-10 דקות, חיסול תוך 1-3 ימים.

המחקר המודרני בפרמקוגנוזה מכוון לפיתוח שיטות כימיות להפיכת גליקוזידים טבעיים לתרופות בעלות תכונות תרופתיות משופרות, גידול צמחים בעלי תכולה מוגברת של SG בשיטות אגרוטכניות וחיפוש אחר שיטות חדשות להשגת חומרי גלם לתרופות .

רשימת תרופות מגליקוזידים לבביים ממקור צמחי:

• סטרופנטין;
• דיגוקסין;
• דיגיטוקסין;
• קורגליקון;
• סלניד;
• אדוניצדס.

גם בפרקטיקה הקלינית, נעשה שימוש ב-SGs semisynthetic - Methylazide, Acetyldigoxin.

התרופות זמינות בצורה של טבליות או אמפולות למתן תוך ורידי.

מנגנון פעולה

גליקוזידים לבביים הם תרכובות מורכבות נטולות חנקן ממקור צמחי עם אפקט קרדיוטוני סלקטיבי (הם יכולים להגביר את התכווצות שריר הלב, שבץ מוחי ונפח דם דקות מבלי להגדיל את צריכת החמצן).

מולקולת גליקוזיד מורכבת משני חלקים:

1. גליקון הוא סוכר הקובע את הפרמקוקינטיקה של התרופה (יכולת התמוססות במים, שומנים, חומצות, מעבר דרך קרום התא, קצב ספיגה במערכת העיכול, חוזק הקשר עם חלבוני פלזמה, זיקה לקולטנים).
2. אגליקון הוא מבנה שאחראי על מנגנון הפעולה והפרמקודינמיקה (ישירות ההשפעות הקליניות של נטילת חומר).

SGs נכנסים לגוף ומקיימים אינטראקציה עם קולטנים הנקראים אנדודיגנים, הממוקמים בשריר הלב, בשרירי השלד, סיבי שריר חלקים, כבד, כליות ותאי דם.

מנגנון הפעולה הקרדיוטוני של גליקוזידים לבביים קשור ליכולת:

• לעכב את הפעילות של Na-K-ATP-ase (אנזים האחראי על משאבת הנתרן-אשלגן), להפחית את הקיטוב מחדש של התא;
• יצירת קומפלקסים עם יוני Ca²⁺ להעביר אותם לתוך cardiomyocyte;
• לעורר שחרור של יונים מהרשת הסרקופלזמית לתוך הציטופלזמה החופשית.

כתוצאה מתהליכים אלו, ריכוז Ca פעיל פונקציונלית עולה²⁺ בתוך הקרדיומיוציט. יון זה מנטרל את קומפלקס הטרופונין-טרופומיוזין ומשחרר את חלבון האקטין, המקיים אינטראקציה עם מיוזין כדי ליצור את הבסיס להתכווצות הלב. בנוסף, יוני Ca²⁺ להפעיל את Myosin ATP-ase, המספק לתהליך ההתכווצות את האנרגיה הדרושה.

השפעת יוני Ca²⁺ על פעילות לב:

• עלייה בקצב הלב;
• האצת קצב הלב;
• ריגוש שריר הלב מוגברת ואוטומטיזם של קוצב לב.

כתוצאה מכך, בהשפעת גליקוזידים לבביים, עבודת הלב הופכת חסכונית יותר, מכיוון שהם מייעלים את השימוש ב-ATP ואת הצורך בחמצן.

השפעות פרמקולוגיות של נטילת גליקוזידים:

1. אפקט אינוטרופי חיובי. עוצמת ההתכווצויות של שריר הלב עולה, הסיסטולה מתקצרת, וכתוצאה מכך נפח השבץ של הדם ותפוקת הלב חוזרים לנורמה. בין היתר בשל שחרור קטכולאמינים ועלייה בטונוס של מערכת העצבים הסימפתטית.
2. פעולה כרונוטרופית שלילית. הארכת הדיאסטולה (זמן המנוחה של שריר הלב ומילוי כלי הדם הכליליים בדם) וירידה בקצב הלב.
3. אפקט דרמוטרופי שלילי. האטת מעבר הדחף דרך מערכת ההולכה של הלב (מהסינוס לצומת האטrioventricular).
4. פעולת משתן. בחולים עם אי-ספיקת לב מופרכת ואגירת נוזלים בגוף עקב שיפור זרימת הדם הכלייתית ועיכוב ספיגת יוני Na.⁺ באבובות הדיסטליות, משתן יומי עולה.
5. הַרגָעָה.
6. חיזוק תנועתיות המעיים, טונוס כיס המרה.

השפעות המודינמיות של נטילת גליקוזידים לבביים:

• חיזוק וקיצור משך הסיסטולה;
• עלייה בנפח הדם הקטן, חלק פליטת החדר השמאלי;
• התארכות דיאסטולה;
• ירידה בקצב הלב (השפעה על עצב הוואגוס);
• מתקרב לגודלו הנורמלי של הלב;
• ירידה בלחץ הוורידי;
• אופטימיזציה של אספקת הדם לשריר הלב (שיפור זרימת הדם התת-אנדוקרדיאלית, תכונות ריאולוגיות של דם);
• ירידה בנפח הדם במחזור הדם, צריכת חמצן שריר הלב;
• נורמליזציה של הלחץ בכלי המעגל הקטן, הפחתת הסיכון לבצקת ריאות, שיפור חילופי גזים, רוויית חמצן בדם;
• העלמת בצקת.

אינדיקציות והתוויות נגד

אינדיקציות לשימוש ב-SG:

1. אי ספיקת לב חריפה וכרונית כתוצאה מפגיעה בפעילות ההתכווצות. (לרוב, גליקוזידים נרשמים לחולים עם CHF II, III או IV פונקציונליים).
2. פרפור פרוזדורים (צורה טכיסיסטולית);
3. טכיקרדיה פרוקסימלית, על-חדרית, פרוזדורית;
4. קרדיונורוזיס צמחי-וסקולרי.

רשימת התוויות נגד לשימוש בגליקוזידים לבביים:

• ברדיקרדיה חמורה;
• חסימה אטריונוטריקולרית II-III תואר;
• תסמונת מורגני-אדמס-סטוקס, WPW;
• extrasystole פוליטופי;
• אי ספיקת לב עם תפקוד דיאסטולי;
• תסמונת כלילית חריפה;
• תסמונת סינוס חולה (ללא קוצב לב מותקן);
• דלקת שריר הלב זיהומית;
• פריקרדיטיס מכווץ;
• טכיקרדיה חדרית;
• חוסר איזון אלקטרוליטים: היפוקלמיה, היפרקלצמיה;
• היצרות שסתום מיטרלי;
• קרדיומיופתיה היפרטרופית (צורה חסימתית);
• מפרצת של אבי העורקים החזה;
• היצרות תת-אבי עורקים היפרטרופית;
• טמפונדה קרדיאלית;
• תסמונת סינוס קרוטיד;
• קרדיומיופתיה מגבילה;
• הפרעות קצב הנגרמות על ידי שיכרון גליקוזיד בהיסטוריה;
• אי ספיקת כליות כרונית עם המודיאליזה מתוכנתת;
• רגישות יתר לגליקוזידים לבביים.

תרופות אלו דורשות בחירת מינון אינדיבידואלי (לטיפול ארוך טווח, היא עוברת טיטרציה למשך 7-10 ימים) וניטור קבוע של מצבו הקליני של המטופל (ECG, אלקטרוליטים בדם - K, Ca, Mg).

אם יש צורך במתן תוך ורידי, מינון התרופה מחולק ל-2-3 מנות.

נדרשת התאמת מינון בחולים עם:

1. מחלות של בלוטת התריס. בהיפותירואידיזם, יש להפחית את מינון הגליקוזידים הלבביים. במקרה של תירוטוקסיקוזיס, קיימת עמידות יחסית ל-SG.
2. תסמונת ספיגה לקויה, מעי קצר. עקב פגיעה בספיגה של התרופה, יש צורך להעלות את המינון.
3. פתולוגיה נשימתית חמורה (רגישות מוגברת לגליקוזידים).
4. חוסר איזון אלקטרוליטים. סיכון גבוה לפתח שיכרון דיגיטליס והפרעות קצב.

בחולים מבוגרים ובחולים תשושים, תקופת החיסול של התרופה מתארכת, מה שמגביר את הסיכון לתופעות לוואי ולמנת יתר.

אינטראקציה של גליקוזידים עם חומרים רפואיים אחרים, הדורשים התאמת מינון:

1. אדרנומימטיקה - אפינפרין, אגוניסטים β סלקטיביים (לא תואמים, סיכון להפרעות קצב);
2. Aminazine מפחית את היעילות של SG;
3. תרופות אנטיכולינאסטראז - פרוסרין, פיזיוסטיגמין (הגברת ברדיקרדיה);
4. גלוקוקורטיקוסטרואידים - הידרוקורטיזון, פרדניזולון (מגדילים את תדירות תופעות הלוואי);
5. משתנים - Furosemide, Trifas (לשפר את ההשפעה של SG);
6. אקמול (הפחתת הפרשת גליקוזידים על ידי הכליות);
7. חוסמי β ואנטגוניסטים של Ca²⁺-ערוצים (התרחשות של ברדיקרדיה וחסימה מלאה של הלב).

תופעות לוואי ותסמינים של מנת יתר

במהלך הטיפול בגליקוזידים לבביים, כמו כל תרופה אחרת, קיים סיכון לתגובות לוואי:

1. הפרעות קצב והולכה (סינוס ברדיקרדיה, חסימה, פרפור חדרים);
2. הפרעות במערכת הדם - אאוזינופיליה, טרומבוציטופניה, אגרנולוציטוזיס;
3. ביטויים אלרגיים - גירוד, היפרמיה, פריחות (אריתמטיות, פפולאריות), אורטיקריה, בצקת קווינקה.
4. גינקומסטיה (הגדלה של בלוטות החלב) אצל גברים עקב הפעילות האסטרוגנית של SG;
5. הפרעות נפשיות - דיכאון, הזיות שמיעה וראייה, הפרעות זיכרון, בלבול;
6. תסמינים נוירולוגיים - מיגרנות, אסתניה, ורטיגו, הפרעות שינה, סיוטים, אדישות או תסיסה עצבית, מיאלגיה;
7. ראייה מטושטשת (תוצאה של דלקת עצבית retrobulbar), פוטופוביה, השפעת זוהר סביב חפצים, תפיסת צבע לקויה (לראות הכל בטווח הצהוב-ירוק או האפור-כחול);
8. חוסר תיאבון, כאבי בטן, בחילות, חוסר זרימת דם קרביים, איסכמיה במעיים.

אם חריגה מהמינונים המומלצים, SGs מראים את הרעילות שלהם ומסוגלים לשבש תהליכים מטבוליים, ולגרום לשימור Ca²⁺ בציטופלזמה עקב בעיות בסילוקו מהתא. במקביל יורדת כמות ה-ATP, גליקוגן, חלבונים, אשלגן, מגנזיום וחילוף החומרים עובר לצד האנאירובי. ההרפיה של שריר הלב בדיאסטולה נפגעת, נפח השבץ של הדם יורד, העומס הקדם ואחרי עולה.

אי עמידה בכללי הטיפול בגליקוזידים (הגדלה עצמית של המינון או קיצור המרווחים בין המנות) טומנת בחובה התפתחות של תסמינים של מנת יתר:

• הפרעות קצב, ברדיקרדיה, חסימת AV, extrasystoles, פרפור חדרים;
• בחילות, שלשולים, חוסר תיאבון, תחושת בטן מלאה;
• כאבי ראש, ורטיגו, תסיסה פסיכומוטורית;
• ירידה בחדות הראייה, פגיעה בתפיסת הצבע, סקוטומות (כתמים עיוורים), עיוות גודל האובייקט;
• פגיעה בהכרה, סינקופה.

טיפול בסימנים של הרעלת גליקוזידים

אם מתפתחים תסמינים של מנת יתר, יש לנקוט באמצעים הבאים:

• להפסיק לקחת גליקוזידים מיד;
• לגרום להקאה, לשטוף את הבטן;
• קח פחם פעיל (בשיעור של טבליה אחת לכל 10 ק"ג משקל) או חומר סופג אחר;
• פנה מיד לטיפול רפואי.

בבית חולים מטופל עם מנת יתר של גליקוזידים לבביים:

• מתן תת עורי של Unitiol (נוגדן) ב-0.05 גרם לכל 10 ק"ג משקל גוף 4 פעמים ביום, כולסטירמין;
• עירוי תמיסת אשלגן (ללא אינסולין) או תרופות משולבות - Asparkam, Panangin;
• השימוש בתכשירי מלח;
• עם ברדיקרדיה - הכנסת אטרופין;
• במקרה של הפרעת קצב - לידוקאין תוך ורידי, דיפנין, פנטואין, אמיודרון;
• עם חסימה בולטת - הגדרת קוצב לב מלאכותי;
• ויטמינים - ניקוטינמיד, תיאמין, טוקופרול, פירידוקסין;
• אמצעים המגבירים את חילוף החומרים - Riboxin, Cytochrome C, methyluracil;
• טיפול בחמצן.

מנגנון הפעולה של Unithiol (נוגדן אוניברסלי) קשור לתכונה של הפחתת ההשפעה הרעילה של גליקוזידים על הפעילות התפקודית של ATP-ase ונורמליזציה של חילוף החומרים האנרגיה בשריר הלב.

עם מנת יתר מסכנת חיים של גליקוזידים (תמותה בזמן שיכרון מגיעה ל-40%), יש לציין מתן סרום אנטי-דיגוקסין, Digibind, אימונוגלובולינים הקושרים את SG. דיאליזה ועירוי חלופי אינם יעילים.

בהתחשב בתדירות תופעות הלוואי, מנת יתר והקשר שלהן עם הפרה של תכנית השימוש בגליקוזידים לבביים, הרופא צריך למקד את תשומת הלב של המטופל בהקפדה על מרשמים, והמטופל צריך בהחלט ללמוד את ההוראות לתרופה לפני השימוש זה. חל איסור מוחלט להחליף את הגליקוזיד באופן עצמאי באנלוגי ללא הסכמה מראש עם הרופא המטפל.

מסקנות

גליקוזידים הם תרופות לטיפול באי ספיקת לב כרונית עם פגיעה בתפקוד ההתכווצות. השפעה טובה במיוחד נצפית בחולים עם שילוב של CHF ופרפור פרוזדורים. במקרה זה, מוצגת ערכת דיגיטציה איטית.

מינוי חולים עם גליקוזידים לבביים (לרוב דיגוקסין) משפר את מהלך המחלה, איכות החיים, מגביר את ההתנגדות למאמץ גופני, מבלי לשנות את הדרישה לחמצן שריר הלב. על רקע צריכת SG בחולים, חולשה, קוצר נשימה יורדת, שינה משתפרת, בצקות, ציאנוזה נעלמים, טכיקרדיה נכנסת לקצב תקין, תפוקת השתן עולה, מחווני ECG מתייצבים.